แอนดริว (โจ ฮียอน แจ) ต้องกำพร้าพ่อแม่ตั้งแต่เด็กและต้องอยู่กับป้าที่คอยทำร้ายและใช้เขาเหมือนทาส จนมาวันหนึ่ง บาทหลวงปีเตอร์ ซึ่งเป็นน้าของเขาและเป็นบาทหลวงได้มาพาเขาออกจากบ้านป้าไปอยู่ที่โบสถ์ ทำให้เขาได้พบกับ อุนฮา (ปาร์ค ซูอา) ลูกสาวดาราดังที่ต้องกลายเป็นเด็กกำพร้า เขาทั้งสองสนิทกันมากขึ้น และได้เรียนในโรงเรียนมัธยมศึกษาตอนปลายในห้องเดียวกัน ในวันรับประกาศนียบัตร แอนดริวได้รับเลือกให้เป็นผู้แทนนักเรียนทั้งหมดในการกล่าวขอบคุณคณาจารย์ คำปราศรัยของเขาแสดงถึงความรักและความศรัทธาในความรักที่เขามีต่อผู้อื่นอย่างชัดเจน และประกาศว่าเขาจะบวช ทำให้บาทหลวงปีเตอร์และแม่ชีทั้งหลายต่างแปลกใจไปตาม ๆ กัน

แอนดริวและอุนฮาสอบคัดเลือกเข้ามหาวิทยาลัยในคณะแพทย์ศาสตร์แห่งเดียวกัน นับวันความรักที่อุนฮามีต่อแอนดริวก็ทวีขึ้นเรื่อย ๆ จนทั้งคู่ได้มาพบ วูจิน (จี จินฮี) ซึ่งตกหลุมรักอุนฮาตั้งแต่แรกเห็น แต่อุนฮาก็แอบชอบแอนดริวมาตลอด แอนดริวและวูจินกลายเป็นเพื่อนสนิทกัน ทำให้แอนดริวมีเวลาให้อุนฮาน้อยลง และยิ่งทำให้อุนฮาไม่ชอบหน้าวูจิน แต่วูจินก็พยายามที่จะสนิทสนมกับอุนฮาและขอนัดออกเดทกับเธอ แอนดริวมองพัฒนาการความสัมพันธ์ของวูจินและอุนฮาด้วยความรู้สึกเจ็บลึก ๆ ในใจ แต่ไม่สามารถทำอะไรได้
 
ต่อมาแอนดริวต้องไปอิตาลี เขาได้ฝากจดหมายสารภาพรักอุนฮาไว้กับวูจิน ด้วยหวังว่าวูจินจะนำไปให้อุนฮา แต่เธอกลับไม่รู้เรื่องเลย และหลังจากนั้นวูจินก็ซ่อนจดหมายทุกฉบับไว้ไม่ให้อุนฮาเห็น เธอจึงเดทกับวูจินและมีความรู้สึกดี ๆ ให้กับเขา สองสามปีต่อมาวูจินกลายเป็นแพทย์ผ่าตัดหัวใจที่มีชื่อเสียง ส่วนอุนฮาหนีวูจินไปก่อนวันหมั้นเพียงไม่กี่วันโดยไม่อธิบายเหตุผลเพื่อไปเป็นอาสาสมัครที่อเมริกาใต้และกลับมาที่เกาหลีอีกครั้ง เธอทราบว่าตัวเองป่วยเป็นโรคหัวใจและมีโอกาสรอดชีวิตน้อยมาก

วูจินทราบเรื่องและพยายามดูแลเธอและยังรักเธอเหมือนเดิม แอนดริวได้เป็นแพทย์ผ่าตัดหัวใจที่อิตาลี เขาทำงานเป็นอาสาสมัครในโรงพยาบาลแห่งหนึ่งในขณะที่รอบวชเป็นบาทหลวง แต่การบวชต้องถูกเลื่อนเพราะเขาเป็นโรคทางจิตประสาทไม่มีความรู้สึกทางด้านอารมณ์ เวลาร้องไห้ไม่มีน้ำตาไหล และเขาก็ได้รับคำสั่งให้ไปเป็นแพทย์อาสาที่เกาหลี เขาจึงได้กลับมาเกาหลีอีกครั้ง อุนฮาได้พบกับแอนดริวอย่างไม่คาดคิดที่โบสถ์แห่งหนึ่ง เธอไม่รู้ว่าจะพูดอะไรกับเขา แต่เธอก็รู้ว่าในหัวใจของเธอยังมีแต่แอนดริวเท่านั้น แอนดริวก็เช่นกัน และเขาก็ได้รู้ความจริงว่าอุนฮาไม่เคยได้รับจดหมายสารภาพรักจากเขาและจดหมายใด ๆ จากเขาเลย แอนดริวเริ่มสับสนระหว่างการเลือกที่มีรักที่สวยงามกับอุนฮาคนที่เขารัก หรือเลือกที่จะบวชเป็นบาทหลวง ยิ่งเมื่อรู้ว่าอุนฮาจะต้องตาย เขายิ่งอยากดูแลเธอให้มากยิ่งขึ้น ในขณะที่อุนฮาไม่อยากเลือกใครเพราะไม่อยากให้ใครสักคนต้องเสียใจ…แอนดริวจะเลือกเส้นทางชีวิตใด อุนฮาจะตายหรือไม่ ติดตามชมในซีรี่ส์ Love Letter รักปิดผนึก